El 20 de diciembre de 1918 en el Teatro de la Comedia se estrenó La venganza de don Mendo, subtitulada por el autor "caricatura de tragedia en cuatro jornadas, escrita en verso, con algún que otro ripio". Es la obra maestra de Muñoz Seca, la más célebre e inmortal. También era la preferida del autor, la que dedica a su amigo y protector José Sánchez Guerra (político liberal – conservador, Gobernador del Banco de España, Ministro y Presidente del Consejo de Ministros en varias ocasiones) y la escribió en solitario durante un período de convalecencia de su úlcera de estómago.
Se trata de una parodia del drama romántico y del teatro histórico modernista en boga en la época. Destaca la gran calidad de su texto y la riqueza de su versificación, con una gran variedad de estrofas, metros y rimas. Muestra un gran dominio de los recursos humorísticos tanto en el lenguaje como en las situaciones.
Su comicidad, gracia, ingenio, espontaneidad, el personaje de don Mendo y los fragmentos que perduran en la memoria del público la han convertido en un clásico y en una de las obras más representadas y populares del teatro español.
La producción teatral de Muñoz Seca en este período es muy abundante. A su estrecha colaboración con Pérez Fernández se añaden otras esporádicas; en cambio, deja de colaborar con García Álvarez. Entre grandes y numerosos éxitos (La pluma verde, Los chatos, La tela, El chanchullo, Los extremeños se tocan, etc.) hay obras muy polémicas como El parque de Sevilla y El clamor, ésta en colaboración con Azorín, y algún fracaso como El diluvio.
Es el autor de moda y sus liquidaciones son las más altas de la Sociedad de Autores, de la que fue presidente algunos años. Sus obras se traducen y representan en otros países. Pero el éxito de público no se corresponde en estos años con la opinión de buena parte de la crítica.
Durante esta época su teatro evoluciona, abandonando el costumbrismo al estilo de los Quintero, y se afianza en su fórmula propia con predominio de la astracanada y la alta comedia con fuertes elementos sentimentales.
Muñoz Seca estrenó en todos los teatros importantes de su época, desde el Teatro de la Comedia, considerado "el templo del astracán" y escenario de sus mayores éxitos, hasta el prestigioso Teatro de la Princesa (hoy María Guerrero), pasando por los teatros Español, Eslava, Lara, Infanta Isabel... y otros tantos desaparecidos.
Representaron sus obras las más prestigiosas compañías y las primeras figuras de la escena: María Guerrero, Margarita Xirgú, Irene Alba, José Isbert, Catalina Bárcena, Isabel Garcés, Mariano Asquerino y un largo etcétera. Algunos actores cómicos obtuvieron enormes éxitos con él: Juan Bonafé, Casimiro Ortas, Aurora Redondo, Valeriano León, Guadalupe Muñoz Sampedro...
Tenía muy buenas relaciones con actores, empresarios, músicos y otros autores a los que les unía la amistad. Su asistencia a ensayos, tertulias, homenajes, congresos, premios, etc., le mantenían en estrecho contacto con todo el "mundillo teatral" de su época.
Durante la República, Pedro Muñoz Seca, monárquico, de ideas conservadoras y relacionado personalmente con el Rey y destacadas figuras de la etapa política anterior, adopta en su teatro una postura crítica y escéptica ante el nuevo régimen. En 1935 sufre un empeoramiento de su úlcera de duodeno. Tras su recuperación dedicará ¡¡Cataplum!! a su médico, Eusebio Oliver.
En esta época disminuye el número de estrenos, aunque sigue obteniendo grandes éxitos como La oca, Anacleto se divorcia, El refugio, Soy un sinvergüenza, La plasmatoria, etc. Más que el astracán puro, predomina la alta comedia astracanada y la comedia de salón con una actitud satírica y con mayor presencia de elementos culturales, posiblemente en respuesta a la crítica.
Aun admitiendo como positivos algunos cambios sociales, sus críticas y sátiras al gobierno republicano, a los políticos y a actitudes sociales y morales de la época, aunque no eran virulentas y siempre en tono humorístico, lo van a situar en una posición comprometida y delicada ante el inminente estallido de la Guerra Civil.
